对脑肿瘤血管的分析产生了一种候选疗法

发布时间：2024-01-22 17:23:21 栏目：精选知识

导读 路德维希癌症研究中心 (Ludwig Cancer Research) 的一项研究详细描绘了为黑色素瘤、肺癌和乳腺癌脑转移提供营养的血管的细胞和分子成分

路德维希癌症研究中心 (Ludwig Cancer Research) 的一项研究详细描绘了为黑色素瘤、肺癌和乳腺癌脑转移提供营养的血管的细胞和分子成分与健康脑组织的差异，阐明了如何它们有助于塑造肿瘤的内部环境，以支持癌症生长和免疫逃避。



在 Ludwig Lausanne 的 Leire Bejarano 和Johanna Joyce 的领导下，研究人员还开发了一个平台来识别脑转移瘤脉管系统中潜在的可针对的漏洞。他们在最新一期的《Cancer Cell》杂志上报道了他们鉴定出的一个这样的靶点——一种名为 CD276 的蛋白质——并表明抗体对其的抑制可显着延长经过基因改造而发生乳腺癌脑转移的小鼠的存活时间。

乔伊斯说：“这些发现代表了我们对大脑内血管、免疫细胞和癌细胞复杂相互作用的理解取得了重大进展，并有望开发出以新的、更有效的方式针对脑肿瘤的疗法。” “迫切需要此类疗法，因为大多数患有这些癌症脑转移的患者在诊断后存活不到一年。”

与所有实体瘤一样，脑转移瘤依赖于多种非癌细胞，它们经常操纵这些细胞来生存和发展。这不仅包括巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞，还包括成纤维细胞，更重要的是，还包括新血管的细胞成分，没有它们，肿瘤根本无法生长。

乔伊斯实验室广泛分析了原发性和转移性脑肿瘤的免疫环境，识别了它们的组成细胞，检查了这些细胞在每种肿瘤类型中如何被生化操纵和功能改变，并利用这些发现来推进解决肿瘤复发和耐药性的新策略。治疗。

但人们对脑肿瘤的脉管系统知之甚少，癌细胞产生的新血管建立了一个功能独特的血肿瘤屏障，为它们提供服务和保护，就像血脑屏障对健康脑组织的作用一样。

为了填补这一空白，Bejarano、Joyce 及其同事对从三种主要癌症患者中新鲜分离出的非癌性脑组织和转移性脑肿瘤样本中形成血脑屏障的细胞的分子特征和基因表达模式进行了深入分析。然后，他们将重点放在血管内表面的内皮细胞(EC)和包裹和稳定血管的壁细胞(周细胞和平滑肌细胞)上。

他们的分析揭示了这些细胞中的基因表达模式与从非癌性脑组织中获得的相同细胞的基因表达模式之间存在显着差异。这些模式表明肿瘤血管存在多种畸变，包括细胞间连接以及 EC 和壁细胞粘附性的问题(反映了肿瘤血管众所周知的“渗漏”)，以及它们与某些免疫细胞亚群的相互作用增强。这些发现以及使用先进成像方法获得的其他发现在小鼠脑转移模型中进行的研究中得到了概括。

“这项协议验证了我们对脑肿瘤脉管系统的分析，并支持随后使用我们的小鼠模型作为新治疗方法的识别和临床前评估的平台，”贝哈拉诺说。

对小鼠的研究证实，壁细胞和内皮细胞调节免疫细胞向脑转移瘤的运输。研究人员发现了两种细胞类型中分子信号传导途径的一些变化，这些变化会抑制抗肿瘤免疫反应或诱导针对癌细胞的 T 细胞自杀。然后，他们将注意力集中在一种免疫抑制分子 CD276 上，他们发现这种分子在脑转移瘤的 EC 和壁细胞中含量特别丰富。CD276 是癌症免疫治疗的新兴靶点，已知它可以抑制 T 细胞增殖，支持癌细胞的免疫逃避，并且与患者预后不良广泛相关。

Joyce、Bejarano 及其同事在这项研究中表明，针对 CD276 的抗体可抑制乳腺癌小鼠模型中的脑肿瘤生长，并且与用类似但无效的对照抗体治疗的小鼠相比，显着延长了生存期。他们还表明，这种治疗在分子水平上改变了脉管系统，并促进了杀伤性 T 细胞向肿瘤的浸润。

Bejarano 说：“除了将 CD276 确定为脑转移的候选治疗靶点之外，我们还确定了此类肿瘤的许多其他潜在药物靶点，并验证了一个模型系统，可以在进一步开发之前对它们进行可靠的测试。”

这项研究得到了路德维希癌症研究中心、瑞士国家科学基金会、洛桑大学、卡里斯特基金会、乳腺癌研究基金会、伦丁脑肿瘤中心、欧洲分子生物学组织和人类前沿科学计划的支持。