针对慢性淋巴细胞白血病的治疗耐药性

发布时间：2024-02-02 16:55:35 栏目：精选知识

导读 迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心和合作组织的新研究发现了一种下一代 BTK 降解剂，可以帮助克服治疗难题慢性淋巴细胞白血病(

迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心和合作组织的新研究发现了一种下一代 BTK 降解剂，可以帮助克服治疗难题慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关血癌的耐药性。



他们的研究结果于 2 月 2 日发表在《科学》杂志上，可以为肿瘤产生耐药性或对一线治疗无反应的 CLL 患者提供一种治疗选择。

“这种新化合物不仅能抑制细胞分子 BTK，还能进一步瞄准目标并摧毁它，”西尔维斯特血液学家兼研究员、该研究的资深作者贾斯汀·泰勒 (Justin Taylor)医学博士解释道。 “这是一种令人兴奋的新药物类别，称为 BTK 降解剂。”

据美国癌​​症协会称，慢性淋巴细胞白血病是一种无法治愈的血液和骨髓癌症，在美国每年影响约 20,000 人，约占新发白血病病例的四分之一。它主要影响老年人，诊断时的平均年龄为 70 岁。

诊断患有 CLL 的患者通常会服用被称为 BTK 抑制剂的靶向药物，可以缩小肿瘤、缓解症状并延长寿命。但一些患者会产生耐药性，从而限制了他们的治疗选择。

目前批准的药物(如依鲁替尼)通过灭活称为 BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)的细胞分子发挥作用。依鲁替尼和其他批准的抑制剂不会破坏它们的目标。相反，它们与它们结合并调节活动。

例如，依鲁替尼和其他抑制剂与 BTK 酶结合，该酶可维持白血病中 B 细胞的存活。这些药物会抑制 BTK 活性，导致 CLL 和其他血液恶性肿瘤中的 B 细胞死亡。

在这项研究中，Taylor 和同事，包括第一作者Skye Montoya(他的研究实验室的研究生)、纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Omar Abdel-Wahab以及其他合作者，在实验室研究和第一阶段评估了这种新化合物。涉及患有耐药性或对治疗无反应的肿瘤患者的临床试验。这种名为 NX-2127 的化合物由 Nurix Therapeutics 开发，由两个模块构成——一个与 BTK 结合，另一个降解并消除 BTK。因此，术语 BTK 降级器。

研究人员报告说，NX-2127 有效地破坏了培养皿和患者细胞中的细胞靶标。 “更具体地说，这种化合物破坏了对目前使用的 BTK 抑制剂耐药的肿瘤中的 BTK 细胞，同时使参与我们研究的 14 名 CLL 患者中的 11 名患者的肿瘤缩小，”Taylor 的共同通讯作者 Abdel-Wahab 说。

Taylor 和 Abdel-Wahab 指出，一名患者对这种 BTK 降解剂的反应尤其令人印象深刻。这位老人已经服用吡托布替尼两年了，但对其以及其他疗法产生了耐药性，使他别无其他常规选择。

然而，他们说，在试验期间服用 NX-2127 时，他的症状和生活质量得到改善，不再需要因贫血而输血。

进一步研究分析

尽管这项研究的《科学》杂志的数据截止日期为 2022 年 9 月，但研究人员在去年 12 月的美国血液学会会议上提供了更新。总体而言，41% 的 CLL 患者对 NX-2127 有反应，而这位老人对该药物的反应仍然良好。

此外，研究表明，当 BTK 发生突变并赋予其全新功能时，就会出现耐药性。这些突变导致 BTK 作为“支架”发挥作用，招募其他细胞分子来保持 B 细胞的存活。

最重要的是，NX-2127 似乎克服了几乎所有已确定对现有 BTK 抑制剂产生耐药性的 BTK 突变引起的耐药性。

Taylor 认为 BTK 降解剂有潜力治疗其他 B 细胞恶性肿瘤，甚至是多发性硬化症等自身免疫性疾病。他和他的同事，包括医学博士、西尔维斯特血液学家兼研究员和研究作者Alvaro Alencar ，目前正在招募患者参加另一项研究，测试同样来自 Nurix 的更有效和选择性更强的 BTK 降解剂 NX-5948。

“CLL 是一种无法治愈的疾病，但通过 BTK 抑制剂和这些有前途的新型 BTK 降解剂等治疗方法，我们有更多方法来缓解症状并让患者恢复正常的日常生活，”Montoya 说。 “他们的未来看起来更加光明。”