血清铁过载通过SMURF1激活肝细胞的SMAD通路和铁调素表达

发布时间：2024-03-20 16:15:50 栏目：精选知识

导读 肝脏通过产生和分泌铁调素来协调全身铁平衡。铁调素与非血红素铁输出蛋白铁转运蛋白 1 结合，诱导其内化和降解，对于维持全身铁稳态至关

肝脏通过产生和分泌铁调素来协调全身铁平衡。铁调素与非血红素铁输出蛋白铁转运蛋白 1 结合，诱导其内化和降解，对于维持全身铁稳态至关重要。铁调素缺乏会导致实质器官中铁沉积过多和铁死亡，并且是铁过载疾病(例如遗传性血色素沉着症)的常见致病机制。



最常研究的影响铁调素转录以响应体内铁水平增加的途径是骨形态发生蛋白 (BMP) 和 SMA 和母亲抗十肢麻痹同源物 (SMAD) 途径，BMP6 是负责铁调素调节的主要 BMP 配体 体内。循环(血清)和组织(肝脏)铁水平被认为可以调节铁调素的表达。最近的研究报道，血清和肝脏铁超负荷对BMP/SMAD通路有差异性调节，肝脏铁(沉积铁)含量与肝脏BMP6 mRNA水平相关，进而调节BMP/SMAD通路和hepcidin表达。然而，血清铁(转铁蛋白结合铁)超载不会诱导 BMP6 表达，但仍可调节 BMP/SMAD 通路和铁调素表达。因此，血清铁超负荷激活 SMAD 和铁调素表达的机制仍不清楚。

在本研究中，我们利用转铁蛋白结合铁(Holo-transferrin，Holo-Tf)研究了血清铁过载诱导的BMP/SMAD通路和铁调素表达的分子机制，并揭示了SMURF1在血清铁过载中的主要调节功能。

方法

通过用2 mg/mL的全转铁蛋白(Holo-Tf)处理肝细胞建立血清铁超载的细胞模型。C57BL/6小鼠腹腔注射Holo-Tf 10 mg，高铁饮食1周，低铁饮食2 d，建立血清铁超载小鼠模型和肝铁超载小鼠模型。进行Western blotting和实时PCR来评估BMP/SMAD通路的激活和hepcidin的表达。

结果

Holo-Tf 增强了肝细胞对 BMP6 的敏感性和反应性。E3 泛素蛋白连接酶 SMURF1 介导 Holo-Tf 诱导的 SMAD1/5 激活和铁调素表达;具体而言，当血清铁浓度增加时，SMURF1 表达显着下降。此外，SMURF1 底物(参与 BMP/SMAD 信号转导的重要分子)的表达显着上调。此外， 体内 分析证实 SMURF1 在血清铁超载期间特异性调节 BMP/SMAD 通路。

结论

Holo-Tf 通过减少 SMURF1 表达来增强肝细胞对 BMP 的敏感性和反应性，从而激活 SMAD1/5 并增加 hepcidin 表达。SMURF1 的抑制(例如通过抑制剂 Smurf1-IN-A01)可能代表铁超载相关疾病(例如血色素沉着症)的治疗策略。