确定维持适当端粒长度的关键机制

发布时间：2024-07-12 15:33:14 栏目：精选知识

导读 保护染色体末端的端粒的长度应该受到严格控制。太长的端粒容易患癌症，太短的端粒则失去保护能力，导致端粒紊乱，造成严重的健康后果。我们...

保护染色体末端的端粒的长度应该受到严格控制。太长的端粒容易患癌症，太短的端粒则失去保护能力，导致端粒紊乱，造成严重的健康后果。我们的细胞通过在染色体末端添加端粒 DNA 来防止端粒过度缩短。洛克菲勒大学的研究人员最近发现，这一过程由两种酶介导：端粒酶和 CST-Polα/引物酶复合物。在确定了端粒酶的招募方式后，科学家们面临一个基本问题：CST-Polα/引物酶如何找到通往端粒的路?



现在，一项发表在《细胞》杂志上的新研究表明，CST 被招募到端粒末端，并受到 POT1 细微化学变化的调节，POT1 是保护蛋白复合体中的一种蛋白质，参与端粒维护并与癌症风险有关。这些发现为了解人类端粒在分子水平上如何发挥作用提供了新的见解，对许多疾病和病症都有影响。

“在发现端粒酶之后，人们花了几十年的时间才弄清楚它是如何到达端粒的。现在，在发现 CST–Polα/primase 是端粒维护所需的第二种关键酶几个月后，我们了解了它是如何被招募的细节，” Leon Hess 教授Titia de Lange说道。“此外，我们还发现了这个过程是如何调节的。”

招募和监管 CST

端粒有两种不同的链，一种是富含 G 链，一种是富含 C 链。科学家早就知道端粒酶如何维持富含 G 链的长度，但直到最近才意识到富含 C 链也存在同样的问题。de Lange 实验室最近的一项研究 发现，CST-Polα/引物酶复合物是保持该链完整的关键调节器。

尚待观察的是 CST 及其相关酶 Polα-primase 如何到达端粒以促进 C 链在复制周期中的维持。洛克菲勒大学的博士生 Sarah Cai 开始研究端粒之谜的这一部分。在 de Lange 实验室十年的 CST 基础研究的基础上，Cai 在洛克菲勒大学的 Thomas Walz 的共同指导下，将低温电子显微镜添加到本研究中使用的技术中。

“这项研究的跨学科性质是最令人兴奋的部分之一，”蔡说。“这是一项非常成功的双实验室合作，利用了许多不同的技术。”沃尔兹的研究重点是低温电子显微镜，她指出蔡如何将 AlphaFold(一种可以预测蛋白质独特 3D 结构的深度学习算法)融入到她的工作中。

凭借生物化学、结构生物学和细胞生物学的综合力量，该团队最终证实 CST 是由 POT1 蛋白招募到端粒的。一旦 CST-Polα/primase 到达位点，POT1 上磷酸基团的添加和去除似乎起到了开关的作用，协调端粒复制的最后步骤。磷酸化的 POT1 确保 CST-Polα/primase 保持不活跃状态，直到端粒酶完成其工作，此时 POT1 的去磷酸化会激活 CST-Polα/primase 为端粒添加最后的修饰。

端粒疾病与癌症

接下来，研究小组将寻找在此过程中附着和去除磷酸盐的特定酶，控制 POT1 的开/关开关，并确定它们在调节 CST-Polα/引物酶募集和活性中的作用。对于患有端粒疾病(如 Coats plus 综合征，一种严重的多器官疾病，其特征是眼睛、大脑、骨骼和胃肠道异常)的患者来说，更好地了解 CST 如何被募集到端粒是迫在眉睫的事情。

“长期以来，我们不知道为什么单个氨基酸的轻微改变会导致如此严重的疾病，”蔡说。“我们现在对这些突变如何影响这一关键端粒维护机器的募集并导致 Coats plus 综合征有了更好的了解。”

这一发现还将影响他们的癌症研究。德朗格实验室几十年来一直在研究端粒缩短如何导致肿瘤抑制和癌症基因组不稳定，而这项研究最终可能有助于解答肿瘤发展的核心问题。

“对端粒长度调节至关重要的任何因素可能对癌症预防也至关重要，”de Lange 说道。“这是我们实验室的重点，也是我们将来会更深入地研究 CST–Polα/引物酶和端粒酶之间相互作用的原因之一。”