发布时间：2024-07-22 16:57:28 栏目：精选知识
CAR-T 细胞疗法正在彻底改变以前无法治愈的血癌的治疗方法。六种获批的 CAR-T 产品已用于 20,000 多人，还有 500 多项临床试验正在进行中。然而，根据 麻省总医院最近的一项研究，在接受 CAR-T 细胞疗法治疗的 100 名淋巴瘤、骨髓瘤或 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者中，24% 的患者仅有部分反应，20% 的患者根本没有反应——这些是接受 CAR-T 疗法治疗的患者的典型成功率。
CAR-T 细胞由患者自身的免疫 T 细胞产生，方法是将所谓的“嵌合抗原受体”(CAR)引入其分子库，使其能够寻找并杀死特定的癌细胞。在体外经过费力且昂贵的工程改造和扩增后，它们会作为活体治疗剂重新注入同一患者体内。
肿瘤学研究人员怀疑，治疗结果令人失望可能是由多种情况造成的，包括患者接受的 CAR-T 细胞产品质量差，或者 CAR-T 细胞在患者体内存活时间不够长，或者抗肿瘤能力耗尽。迫切需要新的治疗策略来帮助克服这些缺点，并在制造过程中甚至在患者体内进一步提高 CAR-T 细胞的质量和功效。
现在， 哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所 和 哈佛大学约翰·保尔森工程与应用科学学院 (SEAS) 的一个研究小组开发了一种简单的干预措施，即一种可生物降解的支架材料，可以局部注射到皮下，并在注射后用于重新刺激 CAR-T 细胞以提高其治疗效果。在患有侵袭性血液肿瘤并接受非治愈剂量 CAR-T 细胞治疗的小鼠中，该团队的“T 细胞增强支架”(TES) 显著抑制了肿瘤生长并延长了动物的生存期。CAR-T 细胞治疗效果的提高是由于 TES 能够增加血液循环中 CAR-T 细胞的数量，并引导它们分化为杀死肿瘤的 T 细胞亚型。该研究结果发表在《 自然生物医学工程》上。
“尽管我们的策略需要根据人类的需求和环境进行改进，但它可能为进一步改善对反应不佳的患者的 CAR-T 细胞疗法提供了一种安全而简单的途径，”领导这项研究的 Wyss 创始核心教员 David Mooney博士说。“通过将部分过程转移到患者体内，它未来还可能简化极其艰巨且昂贵的 CAR-T 细胞制造。”Mooney 还是 SEAS 的 Robert P. Pinkas Family 生物工程教授。
已经开发出多种 CAR-T 细胞刺激方法，除了引入 CAR 受体外，还对患者的 T 细胞进行其他基因改造，以更好地保持其治疗效果(细胞内在性)，或者受疫苗启发，针对免疫系统的其他部分来支持 CAR-T 细胞攻击肿瘤细胞(细胞外在性)。然而，其中大多数都涉及新的挑战，包括在 CAR-T 细胞制造过程中进行更复杂的细胞操作以及在细胞内在性方法中对所得细胞行为的控制，或在细胞外在性方法中对身体产生意想不到的副作用。
在皮下创建假淋巴结
“此前，我们的团队设计了 生物材料支架 ，通过模仿抗原呈递细胞 (APC)，使 T 细胞能够在培养皿中扩增用于免疫治疗，抗原呈递细胞通常通过向淋巴结中呈递肿瘤抗原来重新编程 T 细胞。我们假设，这一基本概念也可以应用于有效刺激体内的 CAR-T 细胞——TES 本质上可以作为假淋巴结发挥作用，”共同第一作者 David Zhang说道，他在 Mooney 的团队中获得博士学位。
TES 生物材料支架由微小的可生物降解介孔二氧化硅棒 (MSR) 组成，这些棒在皮下注射后会自组装成 3D、可渗透细胞的支架结构，并 通过 小血管与血液循环相连。TES 中装载了一种可溶性分子，称为白细胞介素 2 (IL-2)，这种分子会持续释放并刺激从血液循环进入 TES 的 T 细胞增殖。此外，MSR 上覆盖有双层脂质，模仿 T 细胞在淋巴结中遇到的 APC 的外细胞膜。该脂质层将两种抗体分子(抗 CD3 和抗 CD28)呈递给 T 细胞表面的 T 细胞受体，其方式类似于 APC 呈递的肿瘤抗原通常刺激受体的方式。然后，这会诱导 CAR-T 细胞增加其数量并分化为肿瘤杀伤性 T 细胞亚型。
首先，研究人员确定了 TES 中抗 CD3：抗 CD28 抗体的最佳比例和数量，这有助于招募最大数量的培养 CAR-T 细胞并诱导它们成为具有肿瘤细胞杀伤潜力的“效应 T 细胞”。当注射到小鼠皮下时，TES 与动物的血管相连，并在三周以上的时间里保持可追踪的血管结节状态。渗透其多孔网络的细胞中 60% 以上是中性粒细胞，这是一种白细胞，是免疫系统的第一道防线，而一小部分但很重要的细胞由 T 细胞组成，这些细胞通常是延迟的、更具靶向性的肿瘤细胞(或病原体)导向的免疫防御的一部分。
研究人员认为，“通过引起轻微炎症，TES 支架刺激了血管形成，有助于吸引某些类型的免疫细胞，从而增加被动穿过 TES 的免疫细胞数量，”共同第一作者、曾 是 Mooney 团队的博士后研究员、现为威斯康星大学麦迪逊分校助理教授的Joshua Brockman博士说道。“通过在不同时间点再次移除注射的支架，用 CAR-T 细胞进行培养，并测量细胞的活化水平，我们能够得出结论，TES 可以在注射后至少七天内刺激 CAR-T 细胞。”
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！
