发布时间：2024-08-15 14:26:21 栏目：精选知识
麻省理工学院在新加坡的研究机构——新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)的制造个性化医疗关键分析(CAMP) 跨学科研究小组 (IRG) 的研究人员开发了一种新方法，能够在一个大约一副牌大小的超小型自动封闭系统微流控中生产临床剂量的可行自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。这项开创性研究的合作者包括杜克-新加坡国立大学医学院 (Duke-NUS)、新加坡科技研究局 (A*STAR) 的分子和细胞生物学研究所 (IMCB)、竹脚妇幼医院 (KKH) 和新加坡中央医院 (SGH)。
该方法首次将微生物反应器用于生产自体细胞治疗产品。具体而言，该新方法已成功用于制造和扩增 CAR-T 细胞，其效果与使用现有系统生产的细胞一样好，占地面积更小，占用空间更小，使用的接种细胞数量和细胞制造试剂更少。这可能导致更高效、更实惠的自体细胞治疗制造方法，甚至可能在实验室环境之外(例如医院和病房)实现 CAR T 细胞的即时制造。
CAR-T 细胞疗法的生产需要分离、激活、基因改造和扩增患者自身的 T 细胞，以便在重新输回患者体内后杀死肿瘤细胞。尽管细胞疗法已经彻底改变了癌症免疫疗法，一些接受自体细胞疗法的首批患者病情缓解了十多年，但 CAR-T 细胞的生产过程仍然不稳定、成本高昂且耗时。它容易受到污染，容易出现人为错误，并且需要接种细胞数量，这对于小规模 CAR-T 细胞生产来说不切实际。尽管这些疗法很有效，但这些挑战造成了瓶颈，限制了这些疗法的可用性和可负担性。
在科学期刊《自然生物医学工程》上发表的一篇题为《用于自动化即时诊断制造 CAR T 细胞的度微生物反应器工艺》的论文中，CAMP 研究人员详细介绍了他们的突破性进展——人类原代 T 细胞可以在一个两毫升的自动化封闭系统微流控中被激活、转导和扩增到度，从淋巴瘤捐赠者体内生产超过 6000 万个 CAR T 细胞，从健康捐赠者体内生产超过 2 亿个 CAR T 细胞。使用微生物反应器生产的 CAR T 细胞与使用传统方法生产的 CAR T 细胞一样有效，但占地面积更小、占用空间更小，所需资源更少。这意味着制造成本 (COGM) 更低，并可能意味着患者费用更低。
由于 T 细胞扩增率高，与透气培养板(12 天)相比，在微生物反应器中培养时间更短(7 至 8 天)即可获得相似的总 T 细胞数量，从而可能将生产时间缩短 30% 至 40%。研究人员证明，微流体生物反应器和透气培养板中的 CAR T 细胞在细胞质量上仅表现出细微差异。在小鼠身上进行测试时，这些细胞在杀死白血病细胞方面具有相同的功能。
“这种新方法表明，当前一代自体细胞疗法生产大幅小型化是可行的，并有可能显著缓解 CAR T 细胞疗法的制造限制。这种小型化将为 CAR T 细胞的即时制造奠定基础，并减少生产细胞疗法所需的“良好生产规范”(GMP) 足迹——这是 COGM 的主要驱动因素之一，” SMART CAMP 研究科学家兼论文第一作者 Wei-Xiang Sin 表示。
值得注意的是，研究中使用的微生物反应器是一种基于灌注的自动化封闭系统，每剂量占用空间最小，培养体积和接种细胞数量最小，细胞密度和过程控制水平最高。这些微生物反应器以前仅用于微生物和哺乳动物细胞培养，最初由麻省理工学院开发，并由 Millipore Sigma 推进商业化生产。
与现有的大型自动化生产平台相比，所需的起始细胞数量较少，这意味着每次生产运行所需的分离珠、激活试剂和慢病毒载体数量较少。此外，由于培养体积极小(2 毫升;比大型自动化培养系统低约 100 倍)，所需的培养基体积也较小(至少比大型自动化培养系统低 10 倍)，这有助于显著降低试剂成本。这可能使患者受益，尤其是 T 细胞数量低或不足以产生治疗剂量的 CAR T 细胞的儿科患者。
“细胞疗法制造领域的这一进步最终可以提供一个即时护理平台，大幅增加 CAR-T 细胞生产槽的数量，减少这些活体药物的等待时间和商品成本，使细胞疗法更易于大众接受。使用缩小的生物反应器还可以帮助工艺优化研究，包括针对不同的细胞疗法产品，” SMART CAMP 联合首席研究员、麻省理工学院生物工程副教授、论文共同通讯作者 Michael Birnbaum 表示。
展望未来，SMART CAMP 正在进一步设计微生物反应器周围的采样和/或分析系统，以便能够以更少的人力和实验室环境进行 CAR-T 生产，从而有可能促进 CAR T 细胞的分散式床边制造。SMART CAMP 还希望进一步优化工艺参数和培养条件，以提高细胞产量和质量，以供未来临床使用。
该研究由 SMART 进行，并得到新加坡国家研究基金会 (NRF) 在其研究卓越与技术企业园区 (CREATE) 计划下的支持。
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