靶向蛋白质降解新型衔接分子扩大了细胞废物处理系统的治疗潜力

发布时间：2024-08-20 14:41:14 栏目：精选知识

导读 通过靶向蛋白质降解，可以将致病蛋白质从细胞中去除。为此，蛋白质必须与大约 600 种内源性泛素连接酶中的一种连接。到目前为止，只有其...

通过靶向蛋白质降解，可以将致病蛋白质从细胞中去除。为此，蛋白质必须与大约 600 种内源性泛素连接酶中的一种连接。到目前为止，只有其中两种连接酶取得了临床成功。CeMM 的一个研究小组由 Georg Winter 领导，现已发现了一种新型连接酶的适配器，有可能显著扩大医疗应用范围。此外，该团队还成功阐明了这种适配器的分子机制，这可能为靶向蛋白质降解提供一种新的通用策略。这项研究发表在《自然通讯》 (Nature Communications)上(DOI：10.1038/s41467-024-49739-3)。



使用药物靶向细胞中的任何蛋白质，并通过人体的处理系统将其清除——粗略地说，这就是靶向蛋白质降解的工作原理。这种药物是一种小分子，可在要降解的蛋白质和所谓的 E3 连接酶之间建立连接，从而启动降解过程。到目前为止，已经使用了两种不同的策略：要么小分子充当一种胶水，改变连接酶或蛋白质的表面，使它们结合在一起。或者它充当具有两个结合位点的适配器，一个用于连接酶，一个用于蛋白质。这些胶水被称为“分子胶水降解剂”(MGD)，适配器被称为“蛋白水解靶向嵌合体”(PROTAC)。

人体中已知约有 600 种不同的 E3 连接酶，但目前正在临床研究的所有靶向蛋白质降解药物都使用相同的两种 E3 连接酶。这会导致药物产生耐药性，尤其是在使用这些药物治疗癌症时。此外，所使用的两种连接酶几乎在身体的任何地方产生，这使得药物的组织特异性或细胞类型特异性应用变得复杂。最后，并非所有蛋白质都能被这两种连接酶降解，这可能是由于它们的表面结构所致。

具有诸多优势的小分子

因此，招募新的连接酶进行靶向蛋白质降解对于开发新疗法(尤其是针对癌症的疗法)和生物医学研究来说，是当务之急。CeMM 的 Georg Winter 团队现在已经成功实现了这一目标：在《Nature Communications 》上发表的一项研究(DOI：10.1038/s41467-024-49739-3)中，他们提出了一种衔接分子，它可以招募一种名为 FBXO22 的新 E3 连接酶进行蛋白质降解。此外，研究人员还阐明了这种分子的作用机制，这种分子的作用机制与 PROTAC 类似，但具有特殊的特性，可能为靶向蛋白质降解药物的系统开发提供新策略。

这种名为 SP3N 的分子由一个蛋白质结合部分(即所谓的配体)和一个附着在其上的碳链组成，碳链末端是氮化合物(胺)。这种被称为烷基胺的链可以招募一种新的 E3 连接酶，因为它在体内转化为醛，醛可以与 E3 连接酶 FBXO22 进行化学结合。研究负责人 Georg Winter 说：“与传统的 PROTAC 相比，这类新药物的体积明显较小，这将为进一步开发带来优势。”“此外，E3 连接酶 FBXO22 及其代谢酶在各种肿瘤类型中大量产生。这为专门针对肿瘤细胞的蛋白质降解开辟了新途径，”第一作者 Chrysanthi Kagiou 补充道。通过这些优势，研究人员希望提高这种治疗策略的有效性，同时避免对健康组织产生潜在的副作用。