发布时间：2024-10-16 10:31:33 栏目：精选知识
麻省理工学院今天在《自然》杂志上发表的一项研究 提供了新证据，表明特定细胞和回路在阿尔茨海默病中如何变得脆弱，并深入研究了其他可能帮助某些人即使在出现明显疾病病理迹象的情况下也能抵抗认知衰退的因素。为了突出干预措施以维持认知和记忆的潜在目标，作者对患有和未患有阿尔茨海默病的人的多个大脑区域的基因表达进行了新颖的比较，并进行了实验室实验来测试和验证他们的主要发现。
脑细胞都具有相同的 DNA，但它们在身份和活动上的区别在于它们表达基因的方式。这项新分析测量了 48 名组织捐献者六个脑区 70 多种细胞类型的 130 多万个细胞的基因表达差异，其中 26 人死于阿尔茨海默病，22 人没有。因此，这项研究提供了一个独特的大规模、广泛而详细的说明，说明阿尔茨海默病患者的脑细胞活动如何因细胞类型、脑区、疾病病理和每个人在世时的认知评估而有所不同。
“阿尔茨海默症患者的大脑特定区域比较脆弱，因此，我们有必要了解这些区域或特定细胞类型是如何脆弱的，”共同资深作者 、皮考尔神经科学教授、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和 衰老大脑计划主任蔡立辉(Li-Huei Tsai)说道 。“大脑不仅仅由神经元组成，还包含许多其他类型的细胞。这些细胞类型如何根据它们所在的位置做出不同的反应，这是我们才刚刚开始研究的一个有趣的问题。”
共同资深作者 、计算机科学教授兼麻省理工学院计算生物学小组负责人马诺利斯·凯利斯 (Manolis Kellis)将用于测量基因表达比较的技术、单细胞 RNA 分析比作一种比一个多世纪前阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 首次描述该病病理的显微镜先进得多的“显微镜”。
“阿尔茨海默在显微镜下看到的是淀粉样蛋白斑块和磷酸化 tau 缠结，而我们的单细胞‘显微镜’则逐个细胞、逐个基因地告诉我们，数千种细微但重要的生物变化是病理反应，”凯利斯说。“将这些信息与患者的认知状态联系起来，可以揭示细胞反应与认知丧失或恢复之间的关系，并有助于提出治疗认知丧失的新方法。在认知衰退被诊断出来之前，病理可能比认知症状早十年或二十年。如果我们在那个阶段对病理无能为力，我们至少可以尝试保护维持认知功能的细胞通路。”
汉斯鲁迪·马蒂斯(Hansruedi Mathys)曾是蔡实验室的麻省理工学院博士后，现为匹兹堡大学助理教授;卡莱斯·博伊克斯(Carles Boix)曾是凯利斯实验室的研究生，现为哈佛医学院博士后;莱拉·阿凯(Leyla Akay)是蔡实验室的研究生，他们领导了这项研究，分析了前额皮质、内嗅皮质、海马体、前丘脑、角回和中颞皮质。大脑样本来自拉什大学的秩序研究和拉什记忆与衰老项目。
神经脆弱性和 Reelin
阿尔茨海默病中淀粉样蛋白病理和神经元损失的一些早期迹象发生在专注于记忆的区域，即海马体和内嗅皮层。在这些区域以及大脑皮层的其他部分，研究人员能够确定潜在的原因。阿尔茨海默病患者的海马体中的一种兴奋性神经元和内嗅皮层中的四种兴奋性神经元的数量明显少于非阿尔茨海默病患者。这些细胞耗尽的个体在认知评估中的表现明显更差。此外，许多脆弱的神经元在一个共同的神经回路中相互连接。同样重要的是，其中一些神经元要么直接表达一种名为 Reelin 的蛋白质，要么直接受到 Reelin 信号的影响。总之，这些研究结果明确指出了特别脆弱的神经元，它们的损失与认知能力下降有关，它们共享一个神经回路和分子通路。
蔡先生指出，Reelin 在阿尔茨海默病研究中的重要性之所以得到重视，是因为 最近 对哥伦比亚一名男子进行了一项研究。这名男子的 Reelin 基因发生了罕见突变，导致该蛋白质更加活跃，尽管家族中存在早发性阿尔茨海默病的强烈倾向，但他在高龄时仍能保持认知健康。这项新研究表明，产生 Reelin 的神经元的丧失与认知能力下降有关。总而言之，这可能意味着大脑受益于 Reelin，但至少一些阿尔茨海默病患者可能会失去产生 Reelin 的神经元。
“我们可以认为 Reelin 可能具有某种保护或有益作用，”Akay 说道。“但我们还不知道它的作用是什么，也不知道它如何赋予人们恢复力。”
在进一步的分析中，研究人员还发现，先前的研究中，在前额叶皮质中发现的特定脆弱的抑制性神经元亚型也参与了 reelin 信号传导，进一步强调了该分子及其信号通路的重要性。
为了进一步验证他们的研究结果，研究小组直接检查了人类大脑组织样本和两种阿尔茨海默氏症模型小鼠的大脑。果然，这些实验也表明人类和小鼠内嗅皮层中 Reelin 阳性神经元减少了。
与星形胶质细胞胆碱代谢相关的弹性
为了找到即使在病理状态下也可能保持认知的因素，研究小组检查了哪些基因、哪些细胞和哪些区域与认知弹性最密切相关，他们将其定义为残余认知功能，高于在观察到的病理状态下预期的典型认知损失。
他们的分析得出了一个令人惊讶且明确的答案：在多个大脑区域中，表达与抗氧化活性以及胆碱代谢和多胺生物合成相关基因的星形胶质细胞与持续认知显著相关，即使在高水平的 tau 和淀粉样蛋白中也是如此。该结果强化了 Tsai 和 Susan Lundqvist 领导的先前研究 成果 ，他们在该研究中表明，胆碱的膳食补充剂有助于星形胶质细胞应对由最重要的阿尔茨海默氏症风险基因 APOE4 变体引起的脂质失调。抗氧化剂的发现还指出，一种可以作为膳食补充剂的分子亚精胺可能具有抗炎特性，尽管这种关联需要进一步研究才能确定因果关系。
与之前一样，该团队超越了单细胞 RNA 表达分析的预测，直接对样本的脑组织进行了观察。那些来自认知恢复力强的个体的样本确实表现出几种星形胶质细胞表达基因的表达增加，这些基因被预测与认知恢复力有关。
新的分析方法，开放数据集
为了分析大量的单细胞数据，研究人员开发了一种基于协调表达基因组(称为“基因模块”)的新型稳健方法，从而利用同一模块中功能相关基因之间的表达相关模式。
“原则上，我们研究的 130 万个细胞可以以天文数字的不同组合使用它们的 20,000 个基因，”凯利斯解释道。“然而在实践中，我们观察到的协调变化子集要小得多。识别这些协调模式使我们能够推断出更稳健的变化，因为它们基于同一功能连接模块中的多个基因。”
他打了个比方：人体有许多关节，因此人们可以以各种疯狂的方式移动，但实际上他们所做的协调性运动却少得多，比如走路、跑步或跳舞。新方法使科学家能够将这些协调的基因表达程序作为一个群体来识别。
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