发布时间：2024-06-20 15:36:29 栏目：精选知识
麻省理工学院在新加坡的研究机构新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART) 的 抗菌素耐药性 (AMR) 跨学科研究小组 (IRG) 的研究人员与麻省理工学院 (MIT)、哥伦比亚大学欧文医学中心 (CUIMC) 和新加坡南洋理工大学 (NTU Singapore) 合作，发现了疟原虫通过一种称为转移核糖核酸 (tRNA) 修饰的细胞过程产生对抗疟药(特别是青蒿素 (ART))耐药性的能力之间的联系。tRNA 修饰是一种通过改变细胞内的 RNA 分子使细胞能够快速应对压力的机制。这一突破性发现推动了人们对疟原虫如何应对药物引起的压力并产生耐药性的理解，并为开发抗药性新药铺平了道路。
疟疾是一种蚊媒疾病， 2022 年全球有 2.49 亿人感染疟疾，60.8 万人死亡。以 ART 为基础的联合疗法将 ART 衍生物与伴侣药物相结合，是无并发症疟疾患者的一线治疗方法。ART 化合物有助于在治疗的前三天减少寄生虫数量，而伴侣药物可以消灭剩余的寄生虫。然而， 导致人类疟疾的最致命的疟原虫种恶性 疟原虫 (P. falciparum) 正在对 ART 产生部分耐药性。这种部分耐药性 在东南亚广泛存在，目前已在非洲发现。
在科学期刊《 自然微生物学》上发表的题为“ tRNA修饰重编程导致恶性疟原虫对青蒿素产生耐药性的论文”中，研究人员记录了这一新发现——单个tRNA(一种参与将遗传信息从RNA转化为蛋白质的小RNA分子)的改变赋予了疟原虫克服药物压力的能力。该研究描述了tRNA修饰如何改变疟原虫对ART的反应，并通过改变其蛋白质表达谱帮助其在ART诱导的压力下生存，从而使疟原虫对这种药物产生更强的耐药性。ART部分耐药性会导致以ART为基础的联合疗法治疗后疟原虫的根除延迟，从而降低这些疗法的疗效并容易导致治疗失败。
“疟疾对目前的最后一线抗疟药物青蒿素的耐药性日益增强，这是一场全球危机，需要新的策略和治疗方法。这种耐药性背后的机制复杂而多面，但我们的研究揭示了一个关键的联系。我们发现，疟原虫在致命剂量的青蒿素下存活的能力与特定 tRNA 修饰的下调有关。这一发现为应对这一日益严重的全球威胁的新策略铺平了道路，” CUIMC 传染病部医学助理教授 、论文第一作者 Jennifer L. Small-Saunders 说道。
研究人员利用 SMART 开发的先进表观转录组分析技术，研究了表观转录组学(研究细胞内的 RNA 修饰)在影响疟疾耐药性方面的作用。这包括分离目标 RNA(tRNA)，并使用质谱法识别存在的不同修饰。他们分离并比较了对药物敏感和耐药的疟疾寄生虫，其中一些用 ART 治疗，另一些则不治疗作为对照。分析揭示了耐药寄生虫的 tRNA 修饰的变化，这些修饰与寄生虫中特定基因的翻译增加或减少有关。发现改变的翻译过程是观察到的耐药性增加的潜在机制。这一发现还扩展了我们对微生物和癌细胞如何利用 RNA 修饰的正常功能来阻止药物和其他疗法的毒性作用的理解。
“我们的研究是同类研究中的首例，它展示了 tRNA 修饰如何直接影响寄生虫对 ART 的抵抗力，凸显了 RNA 修饰对疾病和健康的潜在影响。虽然 RNA 修饰已经存在了几十年，但它们在调节细胞过程中的作用是一个新兴领域。我们的研究结果凸显了 RNA 修饰对研究界的重要性以及 tRNA 修饰在调节基因表达方面的更广泛意义，”SMART AMR 联合首席研究员、麻省理工学院教授、论文作者之一 Peter Dedon 说道。
“在 SMART AMR，我们处于探索传染病和抗生素耐药性表观转录组学的前沿。表观转录组学是疟疾研究的一个新兴领域，在疟疾寄生虫如何发育和应对压力方面发挥着至关重要的作用。这一发现揭示了耐药寄生虫如何利用表观转录组应激反应机制来生存，这对于理解寄生虫生物学尤为重要，”SMART AMR 联合首席研究员、新加坡南洋理工大学分子遗传学和细胞生物学教授、该论文作者之一 Peter Preiser 补充道。
这项研究为开发更好的工具来研究 RNA 修饰及其在耐药性中的作用奠定了基础，同时也为药物开发开辟了新途径。目前，人们对 RNA 修饰酶(尤其是与耐药性相关的酶)的研究不足，它们是开发新的更有效的药物和疗法的有吸引力的目标。通过阻碍寄生虫操纵这些修饰的能力，可以防止产生耐药性。SMART AMR 的研究人员正在积极寻找和开发针对病毒、细菌、寄生虫和癌症中 RNA 修饰的小分子和生物疗法。
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