研究人员揭示了侧隔在药物成瘾中的关键作用

发布时间：2024-08-21 15:04:09 栏目：精选知识

导读 近日，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰博士后研究团队在 《神经元》杂志发表研究成果，该研究在单细胞水平上全面呈现了侧隔(LS)的转录...

近日，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰博士后研究团队在 《神经元》杂志发表研究成果，该研究在单细胞水平上全面呈现了侧隔(LS)的转录谱，阐明了其主要神经元类型的空间分布。研究表明，表达雌激素受体1(LS Esr1)的神经元主要位于LS的腹侧亚区，在奖励寻求和甲基苯丙胺(METH)成瘾中起着至关重要的作用。



1954 年，心理学家奥尔兹和米尔纳通过对老鼠进行颅内自我刺激 (ICSS) 实验发现了大脑的奖励系统，这激发了大量关于奖励、动机和学习的神经基础的研究。通过在老鼠大脑中植入电极，他们发现老鼠会持续按下杠杆来接收大脑某些区域的电刺激，甚至会忽略进食和饮水等基本需求。

隔膜区域被认为是支持自我刺激效果最强的区域之一，尽管直到本研究之前，介导隔膜电刺激奖励效应的神经类型仍然难以捉摸。

朱博士团队利用单核RNA-Seq和新型空间基因组学技术(MiP-seq)，绘制了隔区转录谱，确定了其主要神经元类型及其空间分布。通过光遗传学激活LS中不同类型的神经元，发现LS Esr1 神经元通过解除腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经元的抑制来促进多巴胺释放，而LS Esr1 神经元则驱动寻求奖励的行为。

VTA-NAc 中脑边缘通路是大脑奖励系统的核心组成部分，其中自然奖励(美味的食物、社交互动)和成瘾药物(甲基苯丙胺、阿片类药物)都会增加 NAc 中的多巴胺水平。

有趣的是，研究小组发现 LS 也接收来自 VTA 的多巴胺能投射。METH 会提高 LS 中的多巴胺浓度，但美味的食物或社会奖励不会，这表明 LS 中的多巴胺释放可能是成瘾物质的特征。相应地，沉默 LS Esr1 神经元会消除 METH 奖励，而不会影响自然奖励，这突出表明了针对药物成瘾进行特定干预的新型细胞和电路目标。

反复接触 METH 后，由于 HCN1 阳离子通道上调，LS Esr1神经元的兴奋性 增强。特异性敲低 LS Esr1 神经元中的 HCN1 通道可使小鼠仍能体验 METH 奖励，但会消除行为敏感化。

这一发现表明 HCN1 通道在 METH 敏感化和成瘾的形成中起着至关重要的作用。考虑到操纵 LS Esr1神经元不会影响自然奖励，针对这些神经元和 HCN1 通道可能是一种有前途的药物成瘾治疗策略。